Каннабидиол как многообещающий противораковый препарат

Национальная медицинская библиотека ( NLM)

PMCID: PMC7693730

PMID: 33143283

Эмили С. Зельцер, Андреа К. Уоттерс, Дэнни Маккензи-младший, Lauren M. Granat,  Дон Чжан.

Cannabidiol (CBD) as a Promising Anti-Cancer Drug

Каннабидиол (CBD),  как многообещающий противораковый препарат. Раковые заболевания (Базель).Ноябрь 2020; 12(11): 3203.

doi: 10.3390 / cancers12113203

АННОТАЦИЯ

В последнее время каннабиноиды, такие как каннабидиол (CBD) и Δ 9-тетрагидроканнабинол (THC), стали предметом интенсивных исследований и пристального изучения. Каннабиноиды охватывают широкий спектр органических молекул, включая те, которые физиологически вырабатываются у людей, синтезируются в лабораториях и извлекаются главным образом из растения Cannabis sativa. Эти органические молекулы имеют сходство в своих химических структурах, а также в профилях связывания с белками. Однако существуют выраженные различия в их механизмах действия и клиническом применении, которые будут кратко сопоставлены в этом обзоре. Механизм действия CBD и его потенциальные применения в терапии рака будут в центре внимания этой обзорной статьи.

ВВЕДЕНИЕ

Использование растительного экстракта Cannabis sativa в качестве фитотерапии может быть датировано еще 500 годом до нашей эры в Азии. Эндоканнабиноидная система человека была раскрыта после открытия каннабиноидных рецепторов [1]. Первоначально считалось, что каннабиноиды оказывают свое физиологическое действие посредством неспецифических взаимодействий с клеточной мембраной; однако исследования на моделях крыс в конце 1980-х годов привели к открытию и характеристике специфических каннабиноидных рецепторов, CB1 и CB2 [2,3]. 

Рецептор CB1 экспрессируется во всей центральной нервной системе (ЦНС), тогда как рецептор CB2 обнаружен главным образом в иммунной системе и кроветворных клетках [4]. Вскоре после открытия CB1 и CB2 были также идентифицированы их эндогенные лиганды, или эндоканнабиноиды, включая 2-арахидонолиглицерин (2-AG) и N-арахидоноилэтаноламин (AEA, также называемый анандамидом) ) [5,6,7,8]. 

CB1 и CB2 принадлежат к большому семейству трансмембранных белков, называемых рецепторами, связанными с G-белком (GPCR), и в настоящее время считается, что они ответственны за большинство физиологических эффектов эндоканнабиноидов. Оба рецептора связаны с Gaввод/вывод, который может ингибировать аденилилциклазу (AC) [4,9]. CB1 также может быть соединен с Gaq /11 [10] и Ga12/13 [11]. Также было показано, что CB2 действует через Gas [12]. Для более глубокого понимания последующих эффектов эндоканнабиноидов и их рецепторов в физиологических условиях мы отсылаем вас к другим отличным обзорам по этой теме [13,14].

Рисунок 1

Эндоканнабиноидная система: 

(A) Химические структуры двух эндогенных каннабиноидов, 2-арахидонилглицерина (i, 2-AG) и N-арахидонилэтаноламина (ii, AEA), и двух репрезентативных экзогенных каннабиноидов из Cannabis sativa, каннабидиола (iii, CBD) и 9-тетрагидроканнабинола (iv, 9). -ТГК). 

(B) Принципиальные схемы путей передачи сигналов эндоканнабиноидной системы. 2-AG и AEA являются агонистами CB1 и CB2. Некоторые из последующих эффектов включают: (1) усиление регуляции митоген-активируемых протеинкиназ (MAPKs) p42 / p44 путем прямого ингибирования аденилилциклазы (AC) и прямой активации фосфолипазы C (PLC), что приводит к индукции роста нейронов, продукции интерлейкина и воспаления. PKA: протеинкиназа A. PKC: протеинкиназа C. (2) Активация p38 MAPK, которая вызывает воспаление и апоптоз. (3) Активация фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K)/AKT и сигнальных путей рапамицина-мишени млекопитающих (mTOR). При определенных условиях эти эндоканнабиноиды также могут индуцировать транскрипцию, выживание клеток, пролиферацию и дифференцировку по сходным путям. Кроме того, каннабиноидные рецепторы могут также модулировать ионные каналы, включая связанные с G-белком калиевые каналы с внутренним выпрямлением (GIRKs) и кальциевые каналы, управляемые напряжением (V).

ВВЕДЕНИЕ

Как подтверждается большим объемом литературы, рассмотренной выше, CBD продемонстрировал надежные антипролиферативные и проапоптотические эффекты на широкий спектр типов рака как в культивируемых линиях раковых клеток, так и на моделях опухолей мыши. Для сравнения, CBD обычно оказывает более мягкое воздействие на нормальные клетки из той же ткани / органа. Противоопухолевые механизмы варьируются в зависимости от типов опухолей, начиная от остановки клеточного цикла и заканчивая аутофагией, гибелью клеток или в комбинации. Кроме того, CBD также может ингибировать миграцию опухоли, инвазию и неоваскуляризацию, предполагая, что CBD действует не только на опухолевые клетки, но также может влиять на микроокружение опухоли, например, модулируя инфильтрирующие мезенхимальные клетки и иммунные клетки. Зависимость CBD от эндоканнабиноидных рецепторов, CB1 и CB2, или семейства кальциевых каналов TRPV, также различна, что позволяет предположить, что CBD может иметь множество клеточных мишеней и / или разные клеточные мишени в разных опухолях.

 Механистически CBD, по-видимому, нарушает клеточный окислительно-восстановительный гомеостаз и вызывает резкое увеличение АФК и ER-стресса, что затем может привести к остановке клеточного цикла, аутофагии и эффектам гибели клеток. Для будущих исследований крайне важно выяснить взаимодействие между различными путями передачи сигналов, такими как АФК, стресс ER и воспаление, чтобы лучше понять, как лечение CBD нарушает клеточный гомеостаз как в опухолевых клетках, так и в инфильтрирующих клетках, что приводит к гибели раковых клеток и ингибированию миграции опухоли, инвазии, метастазирования и ангиогенеза. Заключительным этапом разработки CBD в качестве онкологического препарата является проведение обширных и хорошо продуманных клинических испытаний, которые срочно необходимы.

Читать полный текст статьи