Влияние комбинации медицинского каннабиса, мелатонина и кислородно–озонотерапии на глиобластому

Marina Antonini, Кристина Агуцци,  Alessandro Fanelli, Андреа Фрассинети, Лаура Зеппа, Марию Беатрис Морелли,  Габриэллу Пасторе, Massimo Nabissi,  Маргарита Луонго.

 

The Effects of a Combination of Medical Cannabis, Melatonin, and Oxygen–Ozone Therapy on Glioblastoma Multiforme: A Case Report.

Влияние комбинации медицинского каннабиса, мелатонина и кислородно–озонотерапии на мультиформную глиобластому: клинический случай. MDPI, 2023, Отчеты, том 6, вып. 2, https://doi.org/10.3390/reports6020022

 

АННОТАЦИЯ

Глиобластома является наиболее агрессивной злокачественной опухолью в целом и остается неизлечимым новообразованием со средней выживаемостью 15 месяцев. С 2005 года золотой стандарт лечения глиобластомы остается неизменным, и общей целью научного сообщества является работа над улучшением прогноза и улучшением выживаемости пациентов с глиобластомой. Здесь мы сообщаем о случае мультиформной глиобластомы у пациента с плохим прогнозом, который после частичного удаления новообразования отказался от традиционной терапии, состоящей из комбинации лучевой терапии и химиотерапии на основе темозоломида, из-за личных серьезных побочных эффектов. Пациент начал нетрадиционный терапевтический путь, чередуя периоды кислородно–озонотерапии с одновременным приемом легальных медицинских препаратов из каннабиса (Bedrocan и Bedrolite) и мелатонина. Этот подход привел к полной и стойкой ремиссии заболевания и длительной выживаемости. Действительно, пациент все еще жив. Полученный здесь исключительный результат побуждает нас поделиться и тщательно изучить это нетрадиционное лечение как возможное будущее направление в лечении глиобластомы.

 

1. ВВЕДЕНИЕ

Глиобластома (GBM) является наиболее агрессивной злокачественной опухолью в целом и считается глиомой IV степени, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). На GMB приходилось 14,5% всех первичных опухолей головного мозга и других органов центральной нервной системы (ЦНС), 48,6% первичных злокачественных опухолей головного мозга и 57,3% всех глиом. На сегодняшний день GBM остается неизлечимой опухолью со средней выживаемостью 15 месяцев. Текущая выживаемость в течение 1 года составляет 42,8%, в то время как 5-летняя выживаемость составляет 7,2%.

 

Стандарт лечения для недавно диагностированных пациентов с ГБМ состоит из хирургической резекции с последующей лучевой терапией (ЛТ) и одновременной химиотерапии. Химиотерапией выбора является темозоломид (TMZ), неспецифический алкилирующий агент. ТМЗ является пролекарством, которое подвергается быстрому химическому превращению в активный монометилтриазеноимидазолкарбоксамид (MTIC) при физиологическом значении рН. MTIC определяет метилирование в положениях O-6 и N-7 гуанина и N-3 аденина, вызывая повреждение ДНК в опухолевых клетках. 

 

Включение химиотерапии TMZ в рекомендации по лечению было основано на клиническом исследовании III фазы Европейской организацией по исследованию и лечению рака (EORTC) и Группой клинических испытаний Национального института рака Канады (NCIC). В исследованиях EORTC–NCIC пациенты были рандомизированы для получения стандартной ЛТ (60 Гр в 30 фракциях в течение 6 недель), с сопутствующей химиотерапией или без нее, которая состояла из пероральной ТМЗ в суточной дозе 75 мг / кв.м, назначаемой 7 дней в неделю в течение всего периода лучевой терапии. После 4-недельного перерыва вводили адъювантную ТМЗ (150-200 мг / м2) в течение 5 дней каждые 28 дней, максимум до шести циклов монотерапии. Исследование показало, что добавление сопутствующей и вспомогательной ТМЗ к стандартной послеоперационной лучевой терапии улучшило медиану выживаемости и 2-летнюю выживаемость по сравнению с одной только послеоперационной лучевой терапией. Несколько лекарств, таких как бевацизумаб или новые терапевтические мишени, такие как поли (АДФ-рибоза), полимераза (PARP), рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), мутировавшая телеангиэктазия при атаксии (ATM), телеангиэктазия при атаксии и связанный с rad3 белок (ATR), а также контрольная точка иммунитета, изучались на протяжении десятилетий. Продолжается ряд клинических испытаний для оценки ингибиторов иммунных контрольных точек как возможного метода лечения GMB. Однако до сих пор не было обнаружено реальной клинической пользы. Подводя итог, золотой стандарт лечения GBM остается неизменным с 2005 года. Следовательно, необходимы разработки, если мы хотим надеяться, что будущие новые комбинированные методы лечения обеспечат столь необходимое улучшение выживаемости.

 

Эффекты каннабиноидов в сдерживании прогрессирования опухоли были глубоко исследованы на доклинических уровнях in vitro и in vivo, и два клинических испытания дополнительно подтверждают потенциальное воздействие фитоканнабиноидов на ГБМ [15,16,17,18].

 

Терапия O₂O₃ широко используется в качестве вспомогательного терапевтического варианта при нескольких патологических состояниях, характеризующихся хроническими воспалительными процессами и гиперактивацией иммунитета. Несколько исследований подчеркнули соответствующие медицинские особенности терапии О₂О₃; его эффективность может быть связана с умеренной модуляцией окислительного стресса, вызванной взаимодействием озона с биологическими компонентами. Кроме того, озон посредством окислительного прекондиционирования защищает ткани от повреждений, связанных с активными формами кислорода (АФК), поддерживая баланс антиоксидантов и прооксидантов и сопутствующее сохранение состояния окислительно-восстановительных клеток.

Мелатонин (MLT), или N-ацетил-5-метокситриптамин, также обладает антиоксидантным действием. Это индоламин, который синтезируется и выделяется шишковидной железой и участвует в регуляции биологических ритмов и эндокринных функций. Потенциальная роль MLT в лечении опухолей изучалась в различных исследованиях, поэтому она была включена в эту нетрадиционную терапию.

 

В GBM ни в одном из предыдущих исследований не изучалась взаимосвязь между MLT и каннабиноидами в сочетании с терапией О₂О₃. Сообщалось о доклинических доказательствах эффективности лечения CBD и О₂О₃ на раковых клетках поджелудочной железы человека. Кроме того, в предыдущем исследовании рассматривалось использование озонотерапии для усиления действия химиотерапии и уменьшения побочных эффектов.

 

Здесь мы сообщаем о случае пациента с ГБМ с плохим прогнозом, который отказался от обычной адъювантной химиолучевой терапии после частичной хирургической резекции из-за личных серьезных побочных эффектов. Пациент начинает необычное лечение, включающее терапию O2O3, легальный медицинский каннабис и MLT. Через семь лет после постановки диагноза GBM пациент считался полностью излеченным. Этот исключительный результат побудил нас поделиться и тщательно изучить это нетрадиционное лечение как возможное будущее направление в лечении GBM.

 

 

ВЫДЕРЖКИ:

 

После первого отчета о противоопухолевой активности каннабиноидов в 1975 году, несколько исследований фитоканнабиноидов выявили ряд интересных выводов об их механизмах действия, путях, участвующих в их эффектах, а также об их безопасности и переносимости. Фитоканнабиноиды представляют собой группу биологически активных соединений, полученных из растения Cannabis sativa, включая Δ9-тетрагидроканнабинол (Δ9-ТГК) и каннабидиол (CBD). 

 

Каннабиноиды взаимодействуют с каннабиноидным рецептором 1 (CB1) и каннабиноидным рецептором 2 (CB2), действуя как агонисты или обратные агонисты. Каннабиноиды могут также воздействовать на другие рецепторы, включая рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), GPR12, GPR18, GPR35, GPR55, GPR119, опиоидные и серотониновые рецепторы, а также потенциальные каналы транзиторных рецепторов (TRPV1, TRPV2, TRPA1 и т.д.). Анализ клеточных линий GBM, первичных опухолевых клеток ex vivo и биоптатов ткани GBM показал, что опухоли GBM экспрессируют оба каннабиноидных рецептора CB1 и CB2, при этом опухоли высокой степени злокачественности экспрессируют высокие уровни CB2. Это нарушение регуляции экспрессии каннабиноидных рецепторов в GBM привело к гипотезе, что фитоканнабиноиды, присутствующие в медицинском каннабисе, могут быть эффективными для терапевтических подходов. На этом основании в нескольких исследованиях in vitro и in vivo изучалась противоопухолевая активность различных фитоканнабиноидов при глиоме.

 

В клиническом исследовании I фазы (часть 1 и часть 2) анализировались безопасность и переносимость набиксимола, спрея для оромукозального применения на основе каннабиноидов, вводимого в сочетании с интенсивной дозой TMZ (DIT) у пациентов с рецидивирующим GBM, а также выживаемость пациентов без прогрессирования в течение 6 месяцев и общая выживаемость (OS) в течение 1 года. Исследование показало повышенную эффективность у пациентов, получавших адъювантный набиксимол (выживаемость через 1 год составила 83% и 44% у пациентов, получавших набиксимол, и плацебо соответственно), несмотря на ограничение небольшого размера выборки. Кроме того, рандомизированное клиническое исследование II фазы оценило переносимость двух различных соотношений лекарственного каннабиса у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности, показав, что его прием безопасен, хорошо переносится и способен обеспечить облегчение симптомов у пациентов. 

 

Более того, из-за систематического обзора литературы по клиническим и экспериментальным испытаниям противоопухолевого действия каннабиноидов, Веласко и коллеги утверждали, что каннабиноиды ухудшают прогрессирование опухоли на различных уровнях. Ингибирование роста опухоли происходит за счет различных механизмов, состоящих из индукции гибели раковых клеток путем апоптоза, ингибирования пролиферации раковых клеток, нарушения ангиогенеза опухоли и блокирования инвазии и метастазирования.

 

ВЫВОДЫ:

Использование терапии O₂O₃ с сопутствующим приемом легальных медицинских препаратов из каннабиса и MLT способствовало полному выздоровлению пациента, но на сегодняшний день доступной научной литературы все еще недостаточно для подтверждения нашей гипотезы, особенно учитывая, что большинство клинических испытаний было проведено на отдельных веществах, а не на терапии в целом. 

 

Безусловно, необходимы дальнейшие клинические исследования, чтобы лучше проверить, можно ли рассматривать эту нетрадиционную терапию как действительное поддерживающее лечение ГБМ и других опухолей.

 

Важно отметить, что у пациента не наблюдалось прогрессирования заболевания во время терапии и не развилось побочных эффектов во время лечения.

 

Читать текст отчета