Конопля и химия

В последнее воскресенье мая ученые, преподаватели ВУЗов и работники химической промышленности России, Белоруссии, Казахстана, Узбекистана, Украины отмечают свой профессиональный праздник -  День химика.  Мы поздравляем их с праздником, поскольку без участия специалистов этой отрасли  было бы не возможно  развитие коноплеводства, льноводства, текстильной промышленности, предприятий, выпускающих товары медицинского и косметического назначения, корма животных и строительные материалы изо льна и конопли.

И именно химики (Роджер Адамс, США  и Александер Тодд, Великобритания) установили  в 30-е годы прошлого века природу наркотических веществ  конопли, осуществили первые синтезы каннабиноидов и смогли объяснить, почему гашиш, который оказывает на человека негативное действие, вызывает привязанность к наркотикам.

  Оказалось, что содержащиеся в гашише каннабиноиды,  изменяют мозговой кровоток, вызывают  тахикардию, гипотонию, дурноту и обморо­к. Прием или вдыхание дыма наркотической конопли снижает аэродинамическое сопротивление дыхательных путей, как у здоровых людей, так и у больных бронхиальной астмой. При этом нарушается координация и точность движений, возникает мышечная слабость. Препараты конопли вызывают поражение конъюнктивы и снижают внутреннее давление глаза. Лица,  употребляющие коноплю отличаются вялостью, сонливостью, для них характерно паническое и психотическое состояние. У них замедленная речь, и они не способны на чем-либо сосредоточиться. Установлено, что  даже однократное употребление внутрь препаратов конопли опасно для жизни  детей младшего возраста. Доза 250—1000 мг гашиша при попадании внутрь вызывала через  0,5 -1,5 часа оглушала детей, а у каждого третьего ребенка развивалась сильнейшая тахикардия.

Рафаэль Мешулам (Raphael Mechoulam, רפאל משולם

В 1964 году израильский биохимик Рафаэль Мешулам (Raphael Mechoulam,  רפאל משולם), исследовавший механизм психотропного действия конополи,  совместно с Иехиелем Гаони (Yechiel Gaoni), выделил основной психотропный компонент гашиша - тетрагидроканнабинол (ТГК) и опубликовал его химическую формулу.

В 1990 году группа учёных, возглавляемая Р. Мешуламом,  обнаружила рецепторы,  свидетельствующие о естественной выработке в организме человека нейромедиаторных веществ, подобных каннабиноидам. Два года спустя Мешулам и его ассистент Уильям Дивейн (William Anthony Devane) идентифицировали одно из таких веществ  - этаноламид арахидоновой кислоты, назвав его «Анандамин». Впоследствии возникло новое направление химии – психохимия, которая исследует причины и связи между чувствами, эмоциями и химическими реакциями, протекающими в соответствующих клетках мозга (нейронах). Название же вещества стало обозначать целую группу эндогенных (синтезирующихся в организме) каннабиноидов. Дальнейшие исследования позволили создать каннабиноидоподобные вещества, не обладающие психоделическими свойствами. В частности, каннабиноид HV-211обладает глутаминоблокаторными свойствами, характерными для препаратов конопли, но при этом не оказывает психотропного действия.

Учеными-химиками также было показано, что фенольные соединения конопли представляют собой трудно разделяемую смесь структурных, оптических и геометрических изомеров. В Химическом институте университета в Бонне (ФРГ) под руководством Кортэ и в Институте Вейзмаша (Израиль) под руководством Гаопи и Мехулэма  с помощью  физических методов и хроматографии смогли расшифровать тонкие детали строения этих изомеров и пришли к выводу, что все каннабиноиды имеют родственное строение и относятся группе природных фенолов.

Что выяснили химики о фенольных веществах конопли? В конопле преимущественно содержатся три вещества - КБН, КБД и ТГК.

Структурная формула	Радикал, R=H	Килота, R= СООН
КБН	Каннабинол (КБН), С21Н26О2, Тпл=75-760С	Каннабиноловая кислота (КБНК),  С22Н26О4
КБД	Каннабидиол, (КБД) С21Н30О2 Тпл=.66-670С [α]D-123;-174	Каннабидиоловая кислота, (КВДК) С22Н30О4
ТДК	Тетрагидроканнабинол, (ТГК) С21Н30О2 Масло [α]D-120;-263	Тетрагидроканнабиоловая кислота, (ТГКК) С22Н30О4 [α]D -206,8°

КБН сравнительно легко выделяется в кристаллическом состоянии,  отличается химической устойчивостью и не имеет изомеров.  Лишь в случаях, когда циклогексановое кольцо частично дегидрировано, обнаруживаются структурные, геометрические и пространственные изомеры. Их смеси представляют собой вязкие масла, трудно поддающиеся разделению на индивидуальные соединения. Строение КБН безупречно доказано на основании аналитических данных и встречного синтеза., при котором дигидрооливетол, полученный при каталитическом восстановлении оливетола, конденсировался с 2-бром-4метилбензойной кислотой в присутствии алкоголята натрия и ацетата меди. Образовавшийся лактон дегидрировался серой и обрабатывался иодидом метилмагния.

Формула КБД выводится из данных анализа, показывающих наличие двух фенольных гидроксилов (получение диметиловых эфиров), двух легко гидрируемых кратных связей, на основании образования муравьиной кислоты при окислении, свидетельствующей о том, что одна из кратных связей находится на конце боковой цепи. Переход КБД в ТГК при нагревании с кислыми катализаторами, сопровождающийся уменьшением числа двойных связей и фенольных гидроксилов, свидетельствует о происходящей циклизации в производное бензопирана. Положение двойной связи в циклогексановом кольце КБД было установлено Мехулэмом с помощью спектров ПМР, сопоставляемых со спектрами тетрагидроканнабидиола и моноэпоксида. В первом случае химический сдвиг1 протона при С3 составляет 3,0 м. д., во втором — 3,14 м. д. Это может быть объяснено только тем, что двойная связь находится при Δ1(2).

Синтез КБН

Гаони и Мехулэм установили, что КБД при взаимодействии с кислыми реагентами частично циклизуются в ТГК. Если реакцию проводить в абсолютном спирте насыщенным хлористым водородом, то образуется преимущественно Δ1(2) ТГК, если же в бензоле с пара-толуолсульфокислотой, то Δ1(6) ТГК. Второй изомер считается более стабильным, при хранении его содержание возрастает за счет уменьшения первого. При проведении реакции с хлористым водородом в присутствии хлористого цинка в растворе хлористого метилена из оптически деятельного стабильного изомера (-)-транс Δ1(6) ТГК образуется (-)-хлоргексагидроканнабинол, который при нагревании при нагревании с амилатом калия в бензоле вновь отщепляет хлористый водород и превращается в нестабильный ()-транс-Δ1(2) ТГК. Однако в процессе очистки и хранения проходит обратная изомеризация. поэтому дальнейшая работа по разделению изомеров была признана бессмысленной. В каждом образце ТГК можно лишь ориентировочно определить соотношение двух изомеров, с этой целью и в случае оптически деятельных соединений достаточно замерить удильное вращение, которое выше для (-)-Δ1(6) ТГК.

Из всех известных каннабиноидов только изомеры ТГК отличаются высокой психотомиметической активностью; остальные фактически не являются наркотиками. Удельное вращение ТГК колеблется в широких пределах: от [α]D – 1200 до 2600 Значения длин волн максимума поглощения в УФ-спектре λ макс. 208-227 нм  также непостоянны. Это можно объяснить различным соотношением изомеров ТГК различного происхождения. Положение двойной связи в циклогексановом кольце было постулировано еще Адамсом, который на основании химических превращений показал невозможность локализации двойной связи при Δ4(5), Δ5(6), Δ2(3). Синтезированный им Δ3(4) ТГК оптически недеятелен.

Альтернативное положение двойной связи при Δ1(2) и Δ1(6) в природном ТГК устанавливалось на основании спектров ПМР, где выявляется триплет 0,88 м.д. (алифатическая метильная группа), синглеты 1,08; 1,38, 1,65 м.д. (три метальные группы, при двойной связи или по соседству с кислородом), широкий дуплет 3,14 м.д. (протон при третичном углеродном атоме), широкий синглет 6,35 м.д. (олефиновый протон), дуплет 6,00; 6,18 м.д. (два ароматических протона).
Сопоставляя химические сдвиги протонов при С2 и С3 в природном транс-ТГК и в синтезированном цис-ТГК, а также в КБД (где имеет место свободное вращение циклов), можно сделать вывод о преобладании транс-Δ1(2) ТГК в анализируемых образцах.

Методом газовой хроматографии Кортэ и Зипер обнаружили в гашише минимум три разных по свойствам ТГК. При высокой температуре (около 200°) КБД превращается по меньшей мере в пять веществ, различающихся по хроматографической подвижности.

При сравнении масс-спектров ТГКВ и ГГ'К установлено, что относительные интенсивности пиков их молекулярных ионов являются величинами одного порядка (соответственно 0,68 и 0,81). В области высоких массовых чисел в обоих случаях наблюдается доброе 15 m/е (происходит потеря метильной группы), причем интенсивности пиков с m/е 271 соответственно тm/е 299 также соизмеримы. Учитывая идентичность масс-спектров, можно утверждать, что ТГ'КВ, так же как и ТГK, имеет Δ1(2) двойную связь и циклогексановом кольце.

В судебно-медицинской практике иногда возникают ситуации, при которых необходимо ответить на вопрос, является ли образец гашишем. Заключение не должно основываться только на таких показателях, как внешний вид, цвет, запах, которых варьируют в широких пределах в зависимости от происхождения условий хранения гашиша и наличия в нем наполнителей. Поэтому для идентификации  гашиша используют метод хроматографического определения. Объективным критерием также может служить быстрая (до 2 мин.)  «проба на гашиш». Она основана на реакции диазотированных ароматических аминов с  фенольными соединениями, всегда содержащимися в конопле.

Небольшое количество испытываемого вещества (около 0,2 г.) растирают шпателем на часовом стекле или в ступке с 1-2 мл спирта. Затем с помощью стеклянного капилляра, в который заправлен ватный тампончик, набирают каплю спиртового раствора и переносят ее на листок фильтровальной бумаги. После испарения спирта, бумагу опрыскивают из пульверизатора диазотированным раствором п-нитроанилина или бензидина. Появление окрашенного в оранжевый цвет пятна подтверждает наличие гашиша в испытуемом материале.

Для более четкого воспроизведения реакции в одно и то же место на бумаге наносят несколько капель экстракта, что повышает в пробе количество каннабиноидов и соответственно чувствительность реакции. Окрашенное пятно сохраняется долгое время, и отрезок бумаги может быть приобщен к делу в качестве вещественного доказательства.

По материалам книги: Каннабиноиды, В.Г. Лазурьевский, Л.А.Николаева, сайтов

literature-edu.ru, http://surgeryzone.net