Cannabidiol Exerts Anticonvulsant Effects Alone and in Combination

ВНИМАНИЕ! 1. Приносим извинения защитникам животных. 2. РОСЛЕНКОНОПЛЯ против наркотиков и самолечения

 

Ясаман Джавадзаде, Александра Сантос, Марк С. Акилино, Шантини Милваганам, Каролина Урбан, Питер Л. Карлен

(Yasaman Javadzadeh, Alexandra Santos, Mark S. Aquilino, Shanthini Mylvaganam, Karolina Urban, Peter L. Carlen)

 

Каннабидиол оказывает противосудорожное действие сам по себе и в комбинации с Δ9-THC через рецептор 5-HT1A в неокортексе мышей.

(Cannabidiol Exerts Anticonvulsant Effects Alone and in Combination with Δ9-THC through the 5-HT1A Receptor in the Neocortex of Mice), журнал Cells, 13 (6), с 466

 

https://doi.org/10.3390/cells13060466

 

АННОТАЦИЯ

(автоматизированный перевод)

Каннабиноиды продемонстрировали потенциал в лечении лекарственно-устойчивой эпилепсии; однако нам не хватает знаний о том, какие каннабиноиды следует использовать, дозировке и их фармакологических мишенях. В этом исследовании изучался (i) противосудорожный эффект каннабидиола (CBD) сам по себе и (ii) в комбинации с дельта-9 тетрагидроканнабинолом (Δ⁹-THC), а также (iii) роль серотонинового (5-НТ) 1A рецептора в механизме действия CBD. Судорожную активность, индуцированную 4-аминопиридином, измеряли с помощью регистрации внеклеточного поля в слое коры 2/3 срезов мозга мыши. Оценивался противосудорожный эффект 10, 30 и 100 мкм CBD отдельно и в сочетании с Δ⁹-THC. Для изучения механизма действия CBD срезы предварительно обрабатывали антагонистом рецептора 5-HT1A, прежде чем оценивать эффект CBD. Количество одного CBD в количестве ≥30 мкм оказывало значительное противосудорожное действие, в то время как 10 мкм CBD - нет. Однако 10 мкм CBD в сочетании с низкой дозой Δ⁹-THC (соотношение 20: 3) проявляли значительно больший противосудорожный эффект, чем любой из фитоканнабиноидов по отдельности. Кроме того, блокирование рецепторов 5-HT1A перед применением CBD значительно устраняло эффекты CBD. Таким образом, наши результаты демонстрируют эффективность низких доз CBD и Δ⁹-ТГК в сочетании и что CBD проявляет свое действие, по крайней мере частично, через 5-HT1A рецепторы. Эти результаты могут помочь в борьбе с лекарственной устойчивостью, одновременно давая представление о механизме действия CBD, закладывая основу для дальнейшего тестирования каннабиноидов в качестве противосудорожных средств.

 

ВЫДЕРЖКИ

 

1. Введение

Эпилепсия - это заболевание, характеризующееся спонтанными повторяющимися припадками, и более чем у 30% пациентов наблюдается лекарственная устойчивость [1]. Эти пациенты не только страдают от более низкого качества жизни, но и подвергаются более высокому риску осложнений, включая внезапную смерть при эпилепсии (SUDEP) [2]. Таким образом, лекарственная устойчивость остается серьезным препятствием в лечении эпилепсии, подчеркивая острую необходимость открытия новых терапевтических средств.

Терапевтический потенциал фитоканнабиноидов, таких как каннабидиол (CBD) или дельта-9 тетрагидроканнабинол (Δ⁹-ТГК), был областью исследования, представляющей интерес на протяжении многих столетий. В отличие от Δ⁹-ТГК, CBD не обладает психоактивными эффектами и, как было показано, обладает большим терапевтическим потенциалом в лечении многих заболеваний [3], особенно детской эпилепсии.

Исследования in vitro показали, что CBD снижает возбудимость нейронов, а также амплитуду и продолжительность импульсов [4,5,6,7]. Исследования In vivo с использованием различных моделей эпилепсии также показали противосудорожный потенциал CBD, снижающий тяжесть приступов и смертность [4,7,8,9]. Кроме того, клинические исследования, изучавшие эффективность CBD в качестве противосудорожного средства, продемонстрировали снижение частоты и тяжести приступов при использовании CBD [10,11,12,13]. Однако во многих из этих исследований использовались разные соединения с разной степенью чистоты, что затрудняет сравнение результатов между исследованиями, и пациенты в этих исследованиях используют CBD в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами, искажая результаты. Кроме того, в некоторых клинических испытаниях наблюдалось первоначальное улучшение приступов при применении CBD, но через короткое время приступы ухудшались [14]. В настоящее время Эпидиолекс является лекарственным средством, одобренным Управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами США (FDA) для пациентов с синдромом Драве и Леннокса–Гасто. Epidiolex - это чистый продукт CBD, и, хотя было доказано, что он эффективен, необходимы дальнейшие исследования, чтобы расширить наши знания о его применении при недетской эпилепсии и других типах эпилепсии [15,16]. Тем не менее, CBD действительно проявляет многообещающие противосудорожные эффекты, высокую переносимость и низкую токсичность, что еще больше подтверждает его безопасное применение в качестве терапевтического средства [17,18].

Исследования потенциального противосудорожного эффекта Δ⁹-ТГК In vitro и in vivo были противоречивыми, поскольку некоторые исследования демонстрируют противосудорожный эффект, тогда как другие показали либо отсутствие эффекта, либо даже противосудорожный эффект [19,20,21]. Исследования, проведенные на срезах гиппокампа, показали, что 0,1 мкм Δ⁹-ТГК повышает возбудимость, тогда как 1 мкм Δ⁹-ТГК снижает возбудимость [22]. В дополнение к неубедительным эффектам Δ⁹-ТГК, соединение также проявляет психоактивные свойства и неблагоприятные побочные эффекты, что делает его самостоятельное применение в клинических условиях непривлекательным в качестве терапевтического средства [23].

В последнее время многие родители решили попробовать альтернативные методы лечения для своих детей, страдающих лекарственно-устойчивой эпилепсией. Отдельные сообщения о том, что каннабис, обогащенный CBD, продемонстрировал большую терапевтическую пользу у детей с эпилепсией. Мать 5-летней девочки с синдромом Драве, у которой наблюдалось до 50 двусторонних тонико-клонических судорог в месяц, решила дать своему ребенку штамм каннабиса с высоким содержанием CBD и низкой концентрацией Δ⁹-THC. Этот каннабис, обогащенный CBD, снизил частоту приступов у ее дочери более чем на 90% [24]. С тех пор было проведено множество опросов родителей, которые использовали обогащенный CBD каннабис в качестве терапии эпилепсии своего ребенка [25,26]. Например, одно исследование показало, что 85% всех родителей сообщили о снижении частоты припадков, при этом 14% сообщили о прекращении припадков после употребления каннабиса, обогащенного CBD [27]. Таким образом, был проявлен большой интерес к терапевтическим преимуществам комбинации различных фитоканнабиноидов. Различные модели эпилепсии на животных показали, что добавление небольших количеств ⁹-ТГК улучшает эффективность CBD [28,29]. Клинические испытания с использованием комбинаций CBD и Δ⁹-ТГК в различных соотношениях наблюдали значительное улучшение частоты приступов и качества жизни; таким образом, можно сделать вывод, что экстракты каннабиса, обогащенные CBD, потенциально являются противосудорожным средством в качестве дополнительного лечения у детей с лекарственно-устойчивой эпилепсией [30,31]. И наоборот, другие исследования показали, что комбинация CBD и Δ⁹-THC оказывает противосудорожное действие. В ходе исследования влияния Сативекса (1: 1 CBD: Δ⁹-THC) на пациентов с рассеянным склерозом некоторые пациенты сообщили о своих "первых в истории приступах" [32]. В целом, доказательств положительного действия CBD в комбинации с Δ⁹-THC остается недостаточно, и требуются дальнейшие исследования перед внедрением в клинические условия [33].

Этиология эпилепсии сложна и многофакторна [34]. Таким образом, идеальным противосудорожным препаратом был бы тот, который воздействует на несколько мишеней, помогая восстановить баланс электрической активности в мозге. В литературе в качестве механизма действия CBD используется множество различных мишеней [35]. Здесь мы фокусируемся на серотонинергической системе, но разумно предположить, что CBD оказывает свое противосудорожное действие через комбинацию фармакологических мишеней [6,36,37,38,39,40].

Роль, которую серотонинергическая система играет при эпилепсии, хорошо изучена. Рецептор серотонина (5-НТ) 1А привлек большое внимание, поскольку он связан с К⁺ каналом, обеспечивающим гиперполяризацию нейронов. Исследование с использованием модели эпилептиформной активности, не содержащей Mg²⁺, показало, что добавление селективного агониста рецептора 5-HT1A, уменьшало амплитуду всплеска популяции в области гиппокампа CA1 [41,42]. Исследования In vivo также показали аналогичные результаты. На животных моделях эпилепсии наблюдалось снижение частоты приступов после стимуляции рецептора 5-HT1A агонистом [41,43,44]. Из-за противосудорожных эффектов стимуляции рецептора 5-HT1A было высказано предположение, что CBD может оказывать свое противосудорожное действие через этот рецептор. С помощью экспериментов по анализу связывания было показано, что CBD является агонистом рецептора 5-HT1A [45].

Многие исследования показали, что CBD оказывает противосудорожное действие через рецептор 5-HT1A [46,47,48]; однако другие противоречивые исследования показали, что противосудорожные эффекты, наблюдаемые CBD, проявлялись не через рецептор 5-HT1A [49]. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования, чтобы прояснить роль, которую рецептор 5-HT1A играет в механизме действия CBD.

Целями этого исследования были (i) изучение противосудорожного потенциала CBD сам по себе и (ii) в комбинации с Δ⁹-THC на срезах коры головного мозга мышей, вызванных эпилепсией, и (iii) определение того, оказывает ли CBD свое противосудорожное действие через рецептор 5-HT1A.

 

2. Материалы и методы

2.1. Препарат для животных

Эксперименты проводились на молодняке мышей C57BL/6 (Charles River Laboratories, Уилмингтон, Массачусетс, США) обоего пола на 14-21-й день после рождения. Все эксперименты и процедуры на животных были одобрены Комитетом по уходу за животными Сети здравоохранения университета (протокол AUP 750.50) и проводились в соответствии с руководящими принципами, изложенными Канадским советом по уходу за животными (CCAC). Всего для всех экспериментов использовали 63 мыши, и у каждого животного использовали в среднем по 2 кортикальных среза. Были выбраны мыши, поскольку их мозг небольшого размера, и, следовательно, более вероятно, что связи между нейронами остаются неповрежденными во время приготовления среза [50]. Кроме того, были выбраны молодые мыши, поскольку было показано, что они более восприимчивы к развитию судорог по сравнению со взрослыми [51,52], и этот возраст коррелирует с возрастным диапазоном у детей, в котором каннабиноиды на сегодняшний день наиболее изучены. Было показано, что CBD оказывает благотворное действие при детской эпилепсии, а фокальная кортикальная дисплазия является наиболее частой причиной лекарственно-устойчивой детской эпилепсии [14,53,54]. Таким образом, срезы коры головного мозга молодых мышей были использованы для наилучшего моделирования детской эпилепсии.

2.2. Подготовка кортикальных срезов

Мышей сначала анестезировали внутрибрюшинной инъекцией 50 мг / кг пентобарбитала натрия. Педальный рефлекс использовался для обеспечения глубокого наркоза мышей перед быстрым обезглавливанием. Весь мозг был быстро удален и перенесен в раствор для рассечения сахарозы (в мМ: 248 сахарозы, 26 NaHCO₂, 10 D-глюкозы, 2 KCl, 3 MgSO₄, 1,25 Ч₂NaPO₄, 1 CaCl₂) при температуре 4°C. Мозжечок и передний мозг были удалены, и для фиксации мозга к блоку использовался цианоакрилатный адгезивный гель. С помощью вибротома Leica 1200 В были приготовлены срезы коры головного мозга толщиной 500 мкм и разделены на полушария. Срезы инкубировали в искусственной спинномозговой жидкости (ACSF, в мм: 123 NaCl, 25 NaHCO₂, 10 D-глюкозы, 3,5 KCl, 1,3 MgSO₄, 1,2 HNaPO₄, 1,5 CaCl₂; рН доводили до 7,4 с 95% O₂, 5% CO₂) в течение 30 мин при 37°C, затем 1 ч при комнатной температуре в перфузионной камере перед записью.

2.3. Электрофизиология

Во время записи каждый срез помещали в погружную камеру для записи и перфузировали со скоростью 10 мл/мин ACSF при 35°C и аэрировали 95% O₂, 5% CO_2. Боросиликатный стеклянный электрод (1,5 мм, World Precision Instruments, Сарасота, Флорида, США) был заполнен ACSF и использовался для регистрации локальных потенциалов поля (LFP). Этот электрод LFP (сопротивление ~ 2 МОМ) был расположен в кортикальных слоях на 2/3. С использованием усилителя Multiclamp 700B (Molecular devices), цифрового преобразователя Digidata 1322A (Axon Instruments, Берлингейм, Калифорния, США) и программного обеспечения pClamp (версия 10.2) (Axon Instruments /Molecular Devices Corporation, Сан-Хосе, Калифорния, США) был проведен сбор сигнала.

2.4. Материалы

Судороги вызывались с помощью 4-аминопиридина (4-AP), блокатора K⁺ каналов, который вызывает длительное высвобождение глутамата с возбуждением и последующей эпилептиформной активностью. 4-AP является хорошо обоснованной моделью эпилепсии у мышей, что подтверждается индукцией длительных повторяющихся припадков без "истощения" судорожной активности в течение длительного времени в записях. Таким образом, способность CBD подавлять судороги, вызванные 4-AP, полезна для изучения эффективности CBD как противосудорожного средства. 4-AP растворяли в воде двойной дистилляции до получения 100 мм исходного раствора, разливали в пробирки по 1 мл и хранили при -20°C. В дни эксперимента 4-AP размораживали и разводили в ACSF до конечной концентрации 100 мкм.

Для aim 1 компания Avicanna поставляла CBD в порошкообразной форме. Рабочие растворы CBD ежедневно готовили свежими перед экспериментами. CBD растворяли в диметилсульфоксиде (DMSO; Sigma, Сент-Луис, Миссури, США) для получения исходного раствора перед разведением в ACSF для создания конечных концентраций 10, 30 или 100 мкм. Концентрации, которые были признаны эффективными, были выше терапевтических концентраций, ранее показанных в литературе [5,55]; однако 4-АР является очень надежной моделью эпилептического статуса [56,57] и его труднее лечить, что оправдывает противосудорожные эффекты, потенциально наблюдаемые при более высоких концентрациях.

Для aim 2 изолят CBD и дистиллят дельта-9-тетрагидроканнабидиола (Δ⁹-ТГК) были переданы компанией Avicanna (Торонто, Канада) в самоэмульгирующейся системе доставки лекарств TWEEN 80. Для приготовления исходных растворов растворы CBD и Δ⁹-THC обрабатывали ультразвуком и получали конечные концентрации 10 мМ CBD и 0,5, 1,5 или 2,5 мМ Δ⁹-THC, аликвотировали в пробирки янтарного цвета объемом 1 мл и хранили при -4°C. В дни эксперимента исходные растворы разводили в ACSF до получения конечного раствора, состоящего из 10 мкм CBD: 0,5 мкм Δ⁹-THC (соотношение 20:1), 10 мкм CBD:1,5 мкм Δ⁹-THC (соотношение 20:3) или 10 мкм CBD:2,5 мкм Δ⁹-THC (соотношение 20:5).

Для aim 3 использовались антагонист и агонист 5-HT1A рецептора N -[2-[4-(2-Метоксифенил)-1-пиперазинил]этил]-N-2-пиридинилциклогексанкарбоксамида малеатом (WAY100635) и (±)-8-Гидрокси-2-дипропиламинотетралина гидробромидом (8-OH-DPAT) соответственно (Tocris Bioscience, Эллисвилл, Миссури, США). Исходные растворы 10 мкм WAY100635 и 10 мМ 8-OH-DPAT были созданы путем растворения соединений в стерильной воде перед хранением при -20 ° C. В дни эксперимента эти растворы размораживали и разводили в ACSF до конечной концентрации 10 нМ WAY100635 и 10 мкм 8-OH-DPAT.

 

5. Выводы

Это исследование показывает, что CBD, особенно в более высоких дозах, оказывает противосудорожное действие на неокортикальные срезы мозга мышей после индукции приступов 4-AP. Противосудорожное действие более низких доз CBD может быть усилено добавлением низких доз Δ⁹-THC, что позволяет предположить, что комбинация этих фитоканнабиноидов, особенно в соотношении 20: 3 CBD: Δ⁹-THC, может оказывать большее противосудорожное действие, чем любой из фитоканнабиноидов по отдельности. Кроме того, противосудорожное действие CBD было отменено, когда срезы были предварительно обработаны антагонистом рецептора 5-HT1A. Таким образом, CBD оказывает свое противосудорожное действие, по крайней мере частично, через рецептор 5-HT1A.

В заключение, эти результаты помогают преодолеть барьер лекарственной устойчивости, одновременно давая представление о механизме действия CBD, закладывая основу для дальнейшего тестирования каннабиноидов в качестве противосудорожных средств.

6. Патенты

Результатом этого исследования стал успешный патент на каннабиноидную композицию с компанией Avicanna Inc. для снижения частоты судорог и внезапной смерти при эпилепсии.

 

 

 

Ссылки

1. Кван П.; Броди М.Дж. Раннее выявление рефрактерной эпилепсии. N. Engl. J. Med. 2000, 342, 314-319. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка] [PubMed]
2. Дегиорджио, К.М.; Маркович, Д.; Мазумдер, Р.; Мозли, Б. Д. Рейтинг ведущих факторов риска внезапной смерти при эпилепсии. Спереди. Neurol. 2017, 8, 473. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
3. Мехулам, Р.; Шани, А.; Эдери, Х.; Грюнфельд, Ю. Химические основы активности гашиша. Наука (1979) 1970, 169, 611-612. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
4. Хилл, А.; Мерсье, М.; Хилл, Т.; Глин, С.; Джонс, Н.; Ямасаки, Ю.; Футамура, Т.; Дункан, М.; Стотт, К.; Стивенс, Г.; и др. Каннабидиварин является противосудорожным средством у мышей и крыс. Br. J. Pharmacol. 2012, 167, 1629. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
5. Хилл, А.Дж.; Джонс, Н.А.; Смит, И.; Хилл, К.Л.; Уильямс, К.М.; Стивенс, Г.Дж.; Уолли, Б.Дж. Блокада натриевых каналов (Nav), управляемая напряжением, растительными каннабиноидами, не оказывает противосудорожного эффекта как такового. Неврологи. Lett. 2014, 566, 269–274. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
6. Яннотти, Ф.А.; Хилл, К.Л.; Лео, А.; Альхусаини, А.; Субран, С.; Мацарелла, Э.; Руссо, Э.; Уолли, Б.Дж.; Марзо, В.Д.; Стивенс, Г.Дж. Непсихотропные растительные каннабиноиды, каннабидиварин (CBDV) и каннабидиол (CBD), активируют и снижают чувствительность переходного рецепторного потенциала Ваниллоид 1 (TRPV1) Каналы In Vitro: потенциал для лечения гипервозбудимости нейронов. CS Chem. Неврологи. 2014, 5, 1131-1141. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
7. Джонс, Н.А.; Хилл, А.Дж.; Смит, И.; Беван, С.А.; Уильямс, К.М.; Уолли, Б.Дж.; Стивенс, Г.Дж. Каннабидиол проявляет противоэпилептиформные и противосудорожные свойства In Vitro и In Vivo. Дж. Фармакол. Пример. Там же. 2010, 332, 569-577. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
8. Джонс, Н.А.; Глин, С. Е.; Акияма, С.; Хилл, Т.Д.М.; Хилл, А.Дж.; Уэстон, С. Е.; Бернетт, М.Д.А.; Ямасаки, Ю.; Стивенс, Г.Дж.; Уолли, Б.Дж.; и др. Каннабидиол оказывает противосудорожное действие на животных моделях височных долей и парциальных припадков. Припадок 2012, 21, 344-352. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
9. Виейра, И.; Лима, А.; Куальо Беллози, П.М.; Маркес Батиста, Э.; Резенде Вилела, Л.; Лукас Брандао, И.; Рибейро, М.; Флавио, М.; Мораес, Д.; Морейра, Ф.А.; и др. Противосудорожный эффект каннабидиола опосредован путем PI3Ky. Нейрофармакология 2020, 176, 108156. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
10. Девински О.; Кросс Дж.Х.; Лаукс Л.; Марш Э.; Миллер И.; Наббут Р.; Шеффер И.Е.; Тиле Э.А.; Райт С. Исследование каннабидиола при лекарственно-устойчивых судорогах при синдроме Драве. N. Engl. J. Med. 2017, 376, 2011-2020. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
11. Девински, О.; Марш, Э.; Фридман, Д.; Тиле, Э.; Лаукс, Л.; Салливан, Дж.; Миллер, И.; Фламини, Р.; Уилфонг, А.; Филлу, Ф.; и др. Каннабидиол у пациентов с резистентной к лечению эпилепсией: открытое интервенционное исследование. Lancet Neurol. 2016, 15, 270-278. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
12. Девински, О.; Патель, А.Д.; Кросс, Дж.Х.; Виллануэва, В.; Виррелл, Э.К.; Привитера, М.; Гринвуд, С.М.; Робертс, С.; Чекеттс, Д.; Ванландингем, К.Э.; и др. Влияние каннабидиола на судорожные припадки при синдроме Леннокса–Гасто. N. Engl. J. Med. 2018, 378, 1888-1897. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
13. Миллер И.; Шеффер И.Е.; Ганнинг Б.; Санчес-Карпинтеро Р.; Гил-Нагель А.; Перри М.С.; Сането Р.П.; Чекеттс Д.; Дунаевич Е.; Кнапперц В. Влияние дополнительного перорального каннабидиола по сравнению с плацебо на частоту судорожных припадков при синдроме Драве: Рандомизированное клиническое исследование. JAMA Neurol. 2020, 77, 613-621. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
14. Криппа, Дж.А.С.; Криппа, А.К.С.; Халлак, Дж.Е.С.; Мартин-Сантос, Р.; Зуарди, А.В. Δ9-ТГК-интоксикация обогащенным каннабидиолом экстрактом каннабиса у двух детей с рефрактерной эпилепсией: полная ремиссия после перехода на очищенный каннабидиол. Фронт. Фармакол. 2016, 7, 359. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
15. Секар К.; Пак А. Эпидиолекс в качестве дополнительной терапии при лечении рефрактерной эпилепсии: комплексный обзор с акцентом на побочные эффекты. F1000Research 2019, 8, 234. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка] [PubMed]
16. Гхош, С.; Синха, Дж.К.; Гхош, С.; Шарма, Х.; Бхаскар, Р.; Нараянан, К.Б. Всеобъемлющий обзор новых тенденций и инновационных методов лечения эпилепсии. Наука о мозге. 2023, 13, 1305. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
17. Девински, О.; Силио, М.Р.; Кросс, Х.; Фернандес-Руис, Дж.; Френч, Дж.; Хилл, К.; Кац, Р.; Ди Марцо, В.; Ютрас-Асвад, Д.; Ноткатт, В.Г.; и др. Каннабидиол: фармакология и потенциальная терапевтическая роль при эпилепсии и других нервно-психических расстройствах. Эпилепсия 2014, 55, 791-802. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка] [PubMed]
18. Мачадо Бергамаски, М.; Хелена Коста Кейруш, Р.; Вальдо Зуарди, А.; Александр, С.; Криппа, Дж. Безопасность и побочные эффекты каннабидиола, компонента конопли Сативной. Curr. Drug Saf. 2011, 6, 237-249. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка] [PubMed]
19. Хэм, М.Т.; Лоскота, В.Дж.; Ломакс, П. Острые и хронические эффекты Δ9-тетрагидроканнабинола при судорогах у песчанок. Eur. J. Pharmacol. 1975, 31, 148-152. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка] [PubMed]
20. Хилл, А.Дж.; Уэстон, С. Е.; Джонс, Н.А.; Смит, И.; Беван, С.А.; Уильямсон, Э.М.; Стивенс, Г.Дж.; Уильямс, К.М.; Уолли, Б.Дж. 9-Тетрагидроканнабиварин подавляет эпилептиформную активность и активность припадков in Vivo у взрослых крыс. Эпилепсия 2010, 51, 1522-1532. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
21. Уоллес, М.Дж.; Уайли, Дж.Л.; Мартин, Б.Р.; Делоренцо, Р.Дж. Оценка роли СВ-рецепторов в противосудорожных эффектах каннабиноида 1. Eur. J. Pharmacol. 2001, 428, 51-57. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
22. Куйтан П.В.; Карлен П.Л.; Капур Б.М. Δ9-тетрагидроканнабинол и каннабинол: дозозависимое воздействие на вызванные потенциалы в срезе гиппокампа. Can. J. Physiol. Pharmacol. 1983, 61, 420-426. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
23. Эбберт, Дж.О.; Шарф, Э.Л.; Херт, Р.Т. Медицинский каннабис. Клиника майонеза. Документ. 2018, 93, 1842-1847. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
24. Маа, Э.; Фиги, П. Применение медицинской марихуаны при эпилепсии. Эпилепсия 2014, 55, 783-786. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
25. Пресс, C.A.; Кнупп, К.Г.; Чепмен, К.Э. Сообщения родителей о реакции на пероральный прием экстрактов каннабиса для лечения рефрактерной эпилепсии. Поведение при эпилепсии. 2015, 45, 49-52. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка] [PubMed]
26. Портер, Б.Э.; Джейкобсон, С. Отчет родительского опроса об использовании обогащенного каннабидиолом каннабиса при резистентной к лечению эпилепсии у детей. Поведение при эпилепсии. 2013, 29, 574-577. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
27. Хуссейн, С.А.; Чжоу, Р.; Джейкобсон, К.; Венг, Дж.; Ченг, Э.; Лэй, Дж.; Хунг, П.; Лернер, Дж. Т.; Санкар, Р. Предполагаемая эффективность обогащенных каннабидиолом экстрактов каннабиса для лечения детской эпилепсии: потенциальная роль детских спазмов и синдрома Леннокса-Гасто. Поведение при эпилепсии. 2015, 47, 138-141. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка] [PubMed]
28. Фаллах, М.С.; Длугош, Л.; Скотт, Б.В.; Томпсон, М.Д.; Бернхэм, В.М.И. Противосудорожные эффекты каннабиноидов в модели разжигания миндалины. Эпилепсия 2021, 62, 2274-2282. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка] [PubMed]
29. Длугош Л.; Чжоу Х.З.; Скотт Б.В.; Бернхэм М. Эффекты каннабидиола и Δ9-тетрагидроканнабинола, отдельно и в комбинации, в модели максимального электрошокового припадка. Постановление об эпилепсии 2023, 190, 107087. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка] [PubMed]
30. Хаусман-Кедем, М.; Менаску, С.; Крамер, У. Эффективность медицинского каннабиса, обогащенного CBD, для лечения рефрактерной эпилепсии у детей и подростков - Обсервационное, продольное исследование. Разработка мозга. 2018, 40, 544-551. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
31. Атнаид Маккой, Б.; Ван, Л.; Зак, М.; Аль-Мехмади, С.; Кабир, Н.; Альхадид, К.; Макдональд, К.; Чжан, Г.; Шарма, Р.; Уитни, Р.; и др. Перспективное открытое исследование масла каннабиса CBD / THC при синдроме Драве. Ann. Клиника. Перев. Neurol. 2018, 5, 1077-1088. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка] [PubMed]
32. Уэйд Д. Т.; Макела П.М.; Хаус Х.; Бейтман С.; Робсон П. Длительное применение препарата на основе каннабиса при лечении спастичности и других симптомов рассеянного склероза. Mult. Scler. 2006, 12, 639-645. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
33. Морано, А.; Фанелла, М.; Альбини, М.; Чифелли, П.; Пальма, Э.; Джаллонардо, А.Т.; Ди Бонавентура, С. Каннабиноиды в лечении эпилепсии: текущее состояние и перспективы на будущее. Нейропсихиатр. Дис. Лечение. 2020, 16, 381-396. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
34. Девински, О.; Элдер, К.; Сиватамбу, С.; Шеффер, И.Е.; Кепп, М.Дж. Идиопатическая генерализованная эпилепсия: недопонимание, проблемы и возможности. Неврология 2024, 102, e208076. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка] [PubMed]
35. Кастильо-Арельяно, Дж.; Кансеко-Альба, А.; Катлер, С.Дж.; Леон, Ф. Полифармакологические эффекты каннабидиола. Молекулы 2023, 28, 3271. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка] [PubMed]
36. Чжан, Х.Х.Б.; Хекман, Л.; Нидей, З.; Джо, С.; Фуджита, А.; Шим, Дж.; Пандей, Р.; Аль Джандал, Х.; Джаякар, С.; Барретт, Л.Б.; и др. Каннабидиол активирует нейронные каналы Kv7. Elife 2022, 11, 3271. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка] [PubMed]
37. Грей Р.А.; Уолли Б.Дж. Предлагаемые механизмы действия CBD при эпилепсии. Эпилептические расстройства. 2020, 22, 10-15. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
38. Редди, Д.С. Терапевтические и клинические основы терапии каннабидиолом трудноизлечимых припадков у детей и взрослых с рефрактерной эпилепсией. Опыт. Neurol. 2023, 359, 114237. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
39. Каплан Дж.С.; Стелла Н.; Каттералл В.А.; Вестенбрук Р.Е. Каннабидиол ослабляет судороги и социальный дефицит на мышиной модели синдрома Драве. Протокол. Natl. Acad. Sci. USA 2017, 114, 11229-11234. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
40. Грей, Р.А.; Стотт, К.Г.; Джонс, Н.А.; Ди Марцо, В.; Уолли, Б.Дж.; Уолли, Б.Дж. Противосудорожные свойства каннабидиола в модели генерализованного припадка зависят от переходного рецепторного потенциала ваниллоида 1. Решение о каннабиноиде каннабиса. 2020, 5, 145. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
41. Эрнандес, Э.Дж.; Уильямс, П.А.; Дудек, Ф.Э. Влияние флуоксетина и TFMPP на спонтанные припадки у крыс с эпилепсией, вызванной пилокарпином. Эпилепсия 2002, 43, 1337-1345. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
42. Токарский К.; Загородна А.; Бобула Б.; Хесс Г. Сравнение эффектов активации рецепторов 5-НТ1А и 5-НТ4 на потенциалы поля и эпилептиформную активность в гиппокампе крыс. Опыт. Исследование мозга. 2002, 147, 505-510. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
43. Гарибольди, М.; Тутка, П.; Саманин, Р.; Веццани, А. Стимуляция рецепторов 5-HTlA в дорсальном гиппокампе и ингибирование лимбических судорог, индуцированных каиновой кислотой у крыс; Стоктон Пресс: Стоктон, Калифорния, США, 1996. [Google Scholar]
44. Сорброн Дж.; Шнайдер Х.; Кечке А.; Лю Ю.; Буенинг Э.М.; Лагае Л.; Смолдерс И.; де Витте П. Серотонинергическая модуляция как эффективное лечение синдрома Драве на мутантной модели рыбок Данио. ACS Chem. Неврологи. 2016, 7, 35. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
45. Руссо, Э.Б.; Бернетт, А.; Холл, Б.; Паркер, К.К. Агонистические свойства каннабидиола в отношении рецепторов 5-HT1a. Нейрохим. Res. 2005, 30, 1037-1043. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
46. Маджио, Н.; Стейн, С.; Сигал, М.; Альцгеймер, С.; Ньюджент, Ф.С.; Хеберт, Ф.Э.; Вагнер, Дж.Дж. Каннабидиол регулирует долгосрочное потенцирование после эпилептического статуса: опосредуется запасами кальция и серотонина. Фронт. Мол. Неврология. 2018, 11, 32. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка] [PubMed]
47. Родригес-Муньос, М.; Онетти, Ю.; Кортес-Монтеро, Э.; Гарсон, Дж.; Санчес-Бласкес, П. Каннабидиол усиливает антиноцицепцию морфина, уменьшает судороги, опосредованные NMDA, и уменьшает повреждение при инсульте через рецептор Сигма 1. Моль. Мозг, 2018, 11, 51. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка] [PubMed]
48. Леджервуд, К.Дж.; Гринвуд, С.М.; Бретт, Р.Р.; Пратт, Дж.А.; Бушелл, Т.Дж.; Bushell, T.J. Каннабидиол ингибирует синаптическую передачу в культурах и срезах гиппокампа крыс по нескольким рецепторным путям. Бр.Дж. Фармакол. 2010, 162, 286-294. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
49. Пельц, М.К.; Скулкрафт, К.Д.; Ларсон, К.; Спринг, М.Г.; Лопес, Х.Х. Оценка роли серотонинергических рецепторов в противосудорожной эффективности каннабидиола. Поведение при эпилепсии. 2017, 73, 111-118. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
50. Раймондо, Дж.В.; Хайнеманн, У.; де Кертис, М.; Гудкин, Х.П.; Далла, К.Г.; Джанигро, Д.; Икеда, А.; Лин, К.К.К.; Джируска, П.; Галанопулу, А.С.; и др. Методологические стандарты для моделирования эпилепсии и эпилептических припадков In Vitro. Отчет TASK1-WG4 Трансляционной рабочей группы AES/ILAE ILAE. Эпилепсия 2017, 58 (Дополнение. S4), 40-52. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка] [PubMed]
51. Бен-Ари, Ю.; Холмс, Г.Л. Влияние судорог на процессы развития в незрелом мозге. Lancet Neurol. 2006, 5, 1055-1063. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка] [PubMed]
52. Ву, С.; Лук, В.П.; Гиллис, Дж.; Скиннер, Ф.; Чжан, Л. Размер имеет значение: генерация внутренних сетевых ритмов в толстых срезах гиппокампа мыши. J. Neurophysiol. 2005, 93, 2302-2317. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
53. Хантсман Р.Дж.; Танг-Вай Р.; Шекелфорд А.Е. Каннабис при детской эпилепсии. Дж. Клин. Нейрофизиол. 2020, 37, 2-8. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
54. Кабат Дж.; Крул П. Фокальная кортикальная дисплазия—Обзор. Pol. J. Radiol. 2012, 77, 35-43. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка] [PubMed]
55. Хан, А.А.; Шех-Ахмад, Т.; Халил, А.; Уокер, М.К.; Али, А.Б. Каннабидиол оказывает противоэпилептическое действие путем восстановления функций межнейронов гиппокампа на фоне и с целью моделирования височной эпилепсии. Бр.Дж. Фармакол. 2018, 175, 2097. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
56. Аволи, М.; Перро, П.; Оливье, А.; Виллемюр, Дж.Г. 4-Аминопиридин индуцирует длительный деполяризующий ГАМК-эргический потенциал в нейронах неокортикальной зоны и гиппокампа человека, поддерживаемый In Vitro. Неврология. Lett. 1988, 94, 327–332. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
57. Аволи, М.; де Кертис, М. ГАМКергическая синхронизация в лимбической системе и ее роль в генерации эпилептиформной активности. Прогр. Нейробиология. 2011, 95, 104-132. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
58. Андерсон, Л.Л.; Лоу, И.К.; Макгрегор, И.С.; Арнольд, Дж.С. Взаимодействие между каннабидиолом и Δ9-тетрагидроканнабинолом в модуляции предрасположенности к судорожным припадкам и выживаемости на мышиной модели синдрома Драве. Br. J. Pharmacol. 2020, 177, 4261-4274. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
59. Хоссейнзаде, М.; Никсерешт, С.; Ходагхоли, Ф.; Надери, Н.; Магсуди, Н. Последующее лечение каннабидиолом облегчает поведение крыс, связанное с эпилепсией, и активирует путь аутофагии клеток гиппокампа наряду с антиоксидантной защитой в хронической фазе припадка, вызванного пилокарпином. J. Mol. Неврологи. 2016, 58, 432-440. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка] [PubMed]
60. Чжан, З.Дж.; Койфман, Дж.; Шин, Д.С.; Е. Х.; Флорез, К.М.; Чжан, Л.; Валианте, Т.А.; Карлен, П.Л. Переходу к припадку: иктальному разряду предшествует истощенное пресинаптическое высвобождение ГАМК в области CA3 гиппокампа. J. Neurosci. 2012, 32, 2499-2512. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка] [PubMed]
61. Уилкинсон, Дж.Д.; Уолли, Б.Дж.; Бейкер, Д.; Прайс, Г.; Константи, А.; Гиббонс, С.; Уильямсон, Э.М. Лекарственный каннабис: необходим ли Δ9–тетрагидроканнабинол для всех его эффектов? Дж. Фарм. Фармакол. 2003, 55, 1687-1694. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка] [PubMed]
62. Самарут Э.; Никсон Дж.; Кундап У.П.; Драпо П.; Эллис Л.Д. Единичные и синергетические эффекты каннабидиола и δ-9-тетрагидроканнабинола на моделях нейрогиперактивности рыбок Данио. Фронт. Фармакол. 2019, 10, 226. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
63. Агирре-Веласкес, К.Г. Отчет по результатам опроса родителей относительно использования каннабидиола (лекарственного каннабиса) у мексиканских детей с рефрактерной эпилепсией. Нейрол. Res. Int. 2017, 2017, 2985729. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
64. Холл, У.; Соловидж, Н. Побочные эффекты каннабиса. Ланцет 1998, 352, 1611-1616. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
65. Волков, Н.Д.; Балер, Р.Д.; Комптон, У.М.; Вайс, С.Р.Б. Неблагоприятные последствия употребления марихуаны для здоровья. N. Engl. J. Med. 2014, 370, 2219-2227. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
66. Клотц К.А.; Гроб Д.; Хирш М.; Меттерних Б.; Шульце-Бонхедж А.; Джейкобс Дж. Эффективность и переносимость синтетического каннабидиола для лечения лекарственно-устойчивой эпилепсии. Front. Neurol. 2019, 10, 1313. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
67. Боггс, Д.Л.; Пекхэм, А.; Боггс, А.А.; Ранганатан, М. Дельта-9-тетрагидроканнабинол и каннабидиол: отделение химических веществ от “Сорняка”, фармакодинамическое обсуждение. Наставление. Клиника здоровья. 2016, 6, 277-284. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка] [PubMed]
68. Брич, С.С.; Уайли, Дж.Л.; Ю., З.; Клауэрс, Б.Х.; Крафт, Р.М. Влияние взаимодействий каннабидиол-Δ9-тетрагидроканнабинола на острую боль и двигательную активность. Наркотический алкоголь. Зависимость. 2017, 175, 187-197. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка] [PubMed]
69. Hložek, T.; Uttl, L.; Kadeřábek, L.; Balíková, M.; Lhotková, E.; Horsley, R.R.; Nováková, P.; Šíchová, K.; Štefková, K.; Tylš, F.; et al. Фармакокинетический и поведенческий профиль ТГК, КБД и комбинации ТГК + КБД после легочного, перорального и подкожного введения крысам и подтверждение превращения КБД в ТГК in Vivo. Евро. Нейропсихофармакол. 2017, 27, 1223-1237. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка] [PubMed]
70. Кляйн, С.; Каранджес, Э.; Спиро, А.; Вонг, А.; Спенсер, Дж.; Хайнх, Т.; Гунасекаран, Н.; Карл, Т.; Лонг, Л.Е.; Хуанг, Х.Ф.; и др. Каннабидиол усиливает поведенческие эффекты δ9-тетрагидроканнабинола (ТГК) и изменяет фармакокинетику ТГК во время острого и хронического лечения у крыс-подростков. Психофармакология 2011, 218, 443-457. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка] [PubMed]
71. Надульски, Т.; Прагст, Ф.; Вайнберг, Г.; Розер, П.; Шнелле, М.; Фронт, Э.М.; Штадельманн, А.М. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование влияния каннабидиола (CBD) на фармакокинетику Δ9-тетрагидроканнабинола (ТГК) после перорального применения стандартизированного экстракта каннабиса, содержащего ТГК. . Там же. Журнал о лекарствах. 2005, 27, 799-810. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка] [PubMed]
72. Руссо Э.; Гай Г.В. История двух каннабиноидов: терапевтическое обоснование сочетания тетрагидроканнабинола и каннабидиола. Мед. Гипотезы 2006, 66, 234-246. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка] [PubMed]
73. Теодор, В.Х.; Виггс, Э.А.; Мартинес, А.Р.; Дастин, И.Х.; Хан, О.И.; Аппель, С.; Ривз-Тайер, П.; Сато, С. Рецепторы серотонина 1А, депрессия и память при височной эпилепсии. Эпилепсия 2012, 53, 129-133. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
74. Теодор, В.Х.; Хаслер, Г.; Джоваччини, Г.; Келли, К.; Ривз-Тайер, П.; Херскович, П.; Древец, В. Снижение связывания ПЭТ-рецептора 5HT1A в гиппокампе и депрессия при височной эпилепсии. Эпилепсия 2007, 48, 1526-1530. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
75. Латтанзи, С.; Тринка, Э.; Руссо, Э.; Дель Джоване, С.; Матрикарди, С.; Мелетти, С.; Стриано, П.; Дамаванди, П.Т.; Сильвестрини, М.; Бриго, Ф. Фармакотерапия синдрома Драве: систематический обзор и сетевой мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований. Наркотики 2023, 83, 1409-1424. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка] [PubMed]
76. Дини, Г.; Ди Кара, Г.; Феррара, П.; Стриано, П.; Верротти, А. Повторное введение фенфлурамина в качестве средства для лечения судорог: современные знания, рекомендации и пробелы в понимании. Нейропсихиатр. Дис. Лечение. 2023, 19, 2013-2025. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка] [PubMed]
77. Перичич, Д.; Лазич, Дж.; Язвинщак Джембрек, М.; Свобод Штрак, Д. Стимуляция рецепторов 5-HT1A Повышает порог судорожной реакции для пикротоксина у мышей. Eur. J. Pharmacol. 2005, 527, 105-110. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
78. Эспехо-Поррас, Ф.; Фернандес-Руис, Дж.; Пертви, Р.Г.; Мехулам, Р.; Гарсия, С. Моторные эффекты нетерапотропного фитоканнабиноида каннабидиола, которые опосредуются рецепторами 5-HT1A. Нейрофармакология 2013, 75, 155-163. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
79. Родригес да Силва, Н.; Гомес, Ф.В.; Сонего, А.Б.; да Сильва, Н.Р.; Гимарайнш, Ф.С. Каннабидиол ослабляет изменения поведения в модели шизофрении у грызунов через 5-HT1A, но не через рецепторы CB1 и CB2. Pharmacol. Res. 2020, 156, 104749. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
80. Мартинес-Агирре, К.; Кармона-Крус, Ф.; Веласко, А.Л.; Веласко, Ф.; Агуадо-Каррильо, Г.; Куэльяр-Эррера, М.; Роша, Л. Каннабидиол воздействует на рецепторы 5-HT1A в головном мозге человека: значение для лечения височной эпилепсии. Фронт. Поведение. Неврологи. 2020, 14, 233. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
81. Грабенштеттер, Х.Л. Ключ к пониманию риска судорожного синдрома, вызванного SUDEP: потеря серотонинергического контроля кардиореспираторной функции ствола мозга. Обзор эпилепсии. 2016, 16, 411-413. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]
82. Ричерсон, Г.Б.; Бьюкенен, Г.Ф. Ось серотонина: общие механизмы при судорогах, депрессии и SUDEP. Эпилепсия 2011, 52 (Дополнение. S1), 28-38. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка] [PubMed]
83. Шен, Ю.; Ма, Х.; Лиан, Х.; Гу, Л.; Ю, К.; Чжан, Х. Активация центрального рецептора 5-HT2A в головном мозге ингибировала вызванную судорогами остановку дыхания 1 в модели SUDEP мыши DBA/1. bioRxiv bioRxiv: 2020.12.04.410969. 2020. [Google Scholar] [Перекрестная ссылка]