Потенциальное влияние CBD на болезнь Паркинсона

Hafida EG, Rachid S, Halima G, Najib K.

 

CBD's potential impact on Parkinson's disease: An updated overview.

Потенциальное влияние CBD на болезнь Паркинсона: обновленный обзор. Open Med (Wars). 2024 Oct 28;19(1):20241075.

 

doi: 10.1515/med-2024-1075

 

АННОТАЦИЯ

(автоматизированный перевод)

Вступление  Болезнь Паркинсона (БП) в первую очередь известна как двигательное расстройство, однако её изнурительные недвигательные симптомы оказывают значительное влияние на качество жизни пациентов. Стандартное лечение l-ДОФА используется для облегчения двигательных симптомов, но длительное применение часто сопровождается серьёзными побочными эффектами. Это создаёт острую необходимость в эффективных альтернативах, воздействующих как на двигательные, так и на недвигательные симптомы.

 

Цели  За последнее десятилетие Cannabis sativa и её каннабиноиды были широко изучены в связи с различными заболеваниями. Среди этих соединений каннабидиол (CBD), непсихоактивный компонент, вызывает растущий интерес благодаря своим многоцелевым плейотропным свойствам. Цель этой работы — предоставить исчерпывающий обзор эффективности CBD при болезни Паркинсона.

 

Методы  В этом обзоре собраны данные как о двигательных, так и о недвигательных симптомах болезни Паркинсона, включая результаты доклинических исследований на животных и доступных клинических испытаний.

 

Результаты  Доклинические исследования продемонстрировали многообещающие результаты в отношении потенциальной пользы КБД при болезни Паркинсона; однако общее количество клинических испытаний ограничено (на сегодняшний день их всего семь), что затрудняет получение окончательных выводов о его эффективности.

 

Выводы  Хотя доклинические исследования показывают, что КБД может иметь терапевтический потенциал при болезни Паркинсона, ограниченное количество клинических испытаний указывает на необходимость дальнейших исследований. В этом обзоре подчёркиваются пробелы, которые необходимо устранить в будущих исследованиях, чтобы полностью понять роль КБД в лечении как двигательных, так и недвигательных симптомов болезни Паркинсона.

 

ВЫДЕРЖКИ:

Введение

Болезнь Паркинсона (БП) — это прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся дегенерацией дофаминергических нейронов в чёрной субстанции. От неё страдают 4,5 миллиона человек по всему миру, при этом распространённость заболевания составляет 1% среди населения старше 60 лет; это второе по распространённости нейродегенеративное заболевание [1], на долю которого приходится более 90% спорадических случаев, и оно связано с высокими затратами на лечение и нарушениями жизнедеятельности [2]. Болезнь Паркинсона обычно определяется как двигательное расстройство, характеризующееся несколькими распространёнными проявлениями, такими как аномальная поза, брадикинезия, тремор в состоянии покоя и ригидность; однако другие немоторные симптомы (например, нарушения сна, депрессия и боль) также являются распространёнными сопутствующими заболеваниями [3].

 

Патофизиология идиопатической болезни Паркинсона до сих пор до конца не изучена, но известно, что в развитии этого заболевания участвуют факторы окружающей среды и генетические факторы. В нескольких исследованиях было установлено, что травма головы, возраст, ожирение, малоподвижный образ жизни, сельская местность и воздействие гербицидов/инсектицидов связаны с болезнью Паркинсона. Однако у курильщиков и любителей кофе риск развития болезни Паркинсона ниже [4]. Патофизиология этого заболевания включает в себя множественные молекулярные и клеточные нарушения, в том числе митохондриальную дисфункцию, окислительный стресс, неправильный фолдинг и агрегацию альфа-синуклеина, нарушение гомеостаза кальция и нейровоспаление [5]. Эти изменения могут привести к гибели дофаминергических нейронов в нигростриарном пути, что является наиболее тяжёлым проявлением БП [6].

 

Основным стандартом медикаментозной терапии для облегчения симптомов дефицита дофамина является предшественник дофамина леводопа. Однако, несмотря на высокую эффективность леводопы, особенно в сочетании с ингибиторами декарбоксилазы дофамина, такими как карбидопа, которые подавляют метаболическую деградацию леводопы в периферической нервной системе до её попадания в центральную нервную систему, длительное применение может привести к снижению эффективности и трудностям с титрованием дозы по мере сужения терапевтического окна [7]. Кроме того, на противопаркинсоническую терапию приходится 22–58% прямых расходов пациентов с болезнью Паркинсона во всём мире [1]. В результате существует острая необходимость в поиске более эффективных и переносимых альтернативных вариантов с меньшим количеством побочных эффектов, которые замедляли бы нейродегенерацию и улучшали качество жизни пациентов.

 

В последнее время производные, получаемые из конопли (Cannabis sativa L.), стали предметом нескольких исследований и нормативных актов. Помимо дельта-9-тетрагидроканнабинола (Δ9-THC), известного своими психотропными свойствами, существуют и другие непсихотропные фитоканнабиноиды, и каннабидиол (CBD) является наиболее известным из них, поскольку он не вызывает опьянения и обладает рядом полезных фармакологических свойств. Учитывая растущее количество научных работ о клиническом применении КБД, болезнь Паркинсона является одним из двигательных расстройств, представляющих интерес для исследователей, стремящихся выявить его возможный терапевтический потенциал, благодаря растущей популярности и благоприятному профилю побочных эффектов [7].

 

В 1888 году в Европе Гауэрс впервые описал благотворное влияние настойки Cannabis indica на лечение болезни Паркинсона. Спустя столетие конопля стала популярным средством для лечения болезни Паркинсона [8]. У пациентов с болезнью Паркинсона был обнаружен высокий уровень каннабиноидных рецепторов (CBR) [9]; таким образом, модели болезни Паркинсона недавно стали использовать для изучения влияния эндоканнабиноидной системы (ECS) на функционирование базальных ганглиев и кортикостриарную обработку. Однако до сих пор не хватает клинических данных о пользе каннабиноидов для пациентов с болезнью Паркинсона [10].

 

Несколько линий доказательств показывают, что истощение запасов дофамина (DA) приводит к значительной перестройке ECS в полосатом теле. Существует тесное взаимодействие между эндоканнабиноидной и дофаминергической системами посредством специфических каннабиноидных рецепторов, связанных с G-белком (CB1 и CB2) в базальных ганглиях. Это взаимодействие участвует как в контроле синаптической функции, так и в регуляции двигательного поведения [11]. Несмотря на прогресс в понимании молекулярных механизмов взаимодействия каннабиноидов (КБ) с дофамином, клиническое влияние КБ-терапии на двигательные симптомы болезни Паркинсона по-прежнему неясно [12].

В нескольких недавних исследованиях изучалась роль КБД в уменьшении тремора и двигательных нарушений, вызванных болезнью Паркинсона. Согласно одной из теорий, возможное терапевтическое действие КБД при двигательных расстройствах, таких как болезнь Паркинсона, обусловлено нейрозащитой и уменьшением дегенерации дофаминергических нейронов [13].

 

В этой работе представлен всесторонний обзор литературы по использованию КБД при болезни Паркинсона. Структура этого обзора начинается с изучения безопасности и переносимости молекулы КБД, а затем рассматривается её взаимодействие с другими каннабиноидами для модуляции эндоканнабиноидной системы. Основная цель этого обзора — представить по сути все исследования на животных и клинические исследования, в которых КБД использовалась для лечения как двигательных (включая l-ДОФА-индуцированную дискинезию [ЛИД]), так и недвигательных симптомов болезни Паркинсона, а также выявить пробелы, которые необходимо заполнить в будущих исследованиях.

 

КБД: фитоканнабиноид с интересным фармакологическим профилем

Растения C. sativa содержат более 500 фитохимических соединений, по меньшей мере 113 из которых идентифицированы как фитоканнабиноиды [14]. Среди этой смеси фитоканнабиноидов в последние десятилетия, помимо Δ9-ТГК, внимание привлекает КБД, который известен как одна из основных непсихотропных молекул конопли. Этот фитоканнабиноид составляет до 40% некоторых растительных экстрактов [2]. КБД был впервые выделен в 1940 году Адамсом и др. [15], после чего Мешулам и Шво определили его структуру 23 года спустя [16]. Концентрация КБД сильно варьируется в зависимости от генотипа растения, условий выращивания и части растения, из которой получают экстракт [17]. (−) Изомер КБД является основным естественным компонентом C. sativa. На сегодняшний день КБД считается плейотропным соединением, воздействующим на несколько мишеней; однако его молекулярная фармакология требует дальнейшего изучения.

 

Что касается CBR, то КБД обладает низким сродством как к CB1, так и к CB2-рецепторам [2,18,19]. По словам Джонса и его коллег, КБД не проявляет активности агониста CB1-рецепторов, но способен ингибировать каннабиноидные агонисты in vitro, действуя как обратный агонист для обоих рецепторов CB1 и CB2 [20]. Он также действует как косвенный агонист CB1R, повышая эндогенный уровень анандамида (AEA) за счёт блокады амидазы жирных кислот (FAAH) [21,22]. Считается, что КБД не влияет на взаимодействие 2-AG с CB1R или CB2R [23,24]. Однако КБД действует как отрицательный аллостерический модулятор CB1R, снижая эффективность и силу воздействия 2-AG на этот рецептор [25]. Что касается воздействия КБД на неканнабиноидные мишени, было доказано, что КБД действует как агонист рецепторов transient receptor potential vanilloid 2-го типа (TRPV-2) и антагонист рецепторов transient receptor potential для меластатина (TRPM8) [26,27]. Кроме того, по мнению де Петрочеллиса и др., КБД может косвенно воздействовать на рецепторы transient receptor potential vanilloid 1-го типа (TRPV-1), повышая уровень анандамида, эндогенного агониста TRPV-1 [21]. Что касается дофаминовой нейротрансмиссии, КБД ингибирует дофаминовый рецептор [28], тем самым повышая эндогенный уровень дофамина [29] и действуя как отрицательный аллостерический модулятор дофаминового рецептора D2 [30]. В результате предполагается, что КБД может влиять на дофаминовую нейротрансмиссию в базальных ганглиях.

 

В различных экспериментальных условиях КБД снижает выработку нескольких молекул, таких как простагландин E2 [31], активные формы кислорода и индуцибельная синтаза оксида азота [13,32,33,34], а также влияет на выработку множества провоспалительных молекул [35,36,37]. Противовоспалительные и антиоксидантные свойства КБД могут объяснять большую часть его нейропротекторного эффекта. Тем не менее, конкретные пути и механизмы, с помощью которых КБД оказывает своё воздействие при болезни Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваниях, всё ещё изучаются.

 

Безопасность и переносимость CBD

Благодаря своему потенциальному медицинскому применению, КБД в настоящее время находится в центре внимания серьёзных исследований, особенно после того, как в 2018 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило Epidiolex® для лечения синдромов детской рефрактерной эпилепсии (Драве и Леннокса-Гасто). Однако КБД не является полностью безопасным. В ходе доклинических исследований побочные эффекты КБД у животных включали гипотонию, изменение массы органов, снижение сперматогенеза, нейротоксичность для центральной нервной системы, повреждение гепатоцитов, токсичность для развития и гибель эмбрионов и плодов, но эти токсические эффекты наблюдались в основном при высоких дозах и превышении рекомендуемых уровней [38]. 

 

Клинические исследования показали, что КБД может вызывать проблемы с печенью, диарею, усталость, рвоту, сонливость и, что более важно, лекарственное взаимодействие с другими препаратами [38]. Первый всесторонний обзор и метаанализ побочных эффектов и переносимости КБД по всем медицинским показаниям показал, что только дети с эпилепсией подвержены риску пневмонии, угнетения дыхания и аспирации, седативного эффекта, снижения аппетита и нарушения функции печени. Если исключить исследования, посвящённые детской эпилепсии, то единственным неблагоприятным эффектом, связанным с терапией КБД, была диарея [39]. Однако, несмотря на то, что побочные эффекты КБД в целом менее выражены по сравнению с Δ9-ТГК, их не следует игнорировать.

 

В открытом исследовании болезни Паркинсона Эпидиолекс® в концентрации 100 мг/мл вводили пациентам в дозах от 5 до 20–25 мг/кг в день в течение 10–15 дней. Согласно результатам исследования, побочные эффекты Эпидиолекса в целом были незначительными и ни один из них не был тяжёлым [40]. Однако совместное применение клобазама с Эпидиолексом приводит к трёхкратному увеличению активного метаболита клобазама, что, в свою очередь, повышает риск побочных эффектов, таких как чрезмерная седация [38]. В интересном обзоре, опубликованном в 2019 году, обсуждается взаимодействие КБД с другими препаратами и возникающие в результате побочные эффекты (подробнее см. [41]).

 

 Ферменты CYP450 играют важнейшую роль в метаболизме и биотрансформации большинства эндогенных и ксенобиотических соединений. Было доказано, что КБД взаимодействует с несколькими изоформами этих ферментов, включая 3A4, 2C9, 2C19, 1A2, 2C8, 2B6 и 2E1 [41]. Например, это явление подчёркивает важность мониторинга потенциальных лекарственных взаимодействий, особенно у пожилых пациентов, которым и без того сложно принимать лекарства, а также у тех, кто часто страдает сопутствующими заболеваниями, принимает полифармацевтические препараты и испытывает физиологические изменения, влияющие на фармакокинетику и переносимость лекарств [42].

 

Согласно имеющимся данным клинических испытаний, КБД в целом хорошо переносится и имеет мало серьёзных побочных эффектов по сравнению с Δ9-ТГК. Тем не менее, следует внимательно следить за взаимодействием с другими препаратами, особенно в уязвимых группах населения, таких как пожилые люди и пациенты с хроническими заболеваниями.

 

Модуляция ECS каннабиноидами при PD

ECS — это эндогенная система, состоящая из каннабиноидных рецепторов (CB1 и CB2), их лигандов (N-арахидоноилэтаноламина [AEA или анандамида] и 2-арахидоноилглицерина [2-AG]), ферментов, которые синтезируют (N-арахидоноилфосфатидилэтаноламиновую фосфолипазу D [NAPE-PLD] и диацилглицериновую липазу) и метаболизируют их (FAAH и моноацилглицериновую липазу) [43]. Согласно исследованиям на животных и людях, во время течения БП ECS проявляет нейрохимические модификации, при этом рецепторы CB1 снижаются на ранних стадиях и повышаются (вместе с рецепторами CB2) с более высоким эндоканнабиноидным тонусом на промежуточных / поздних стадиях заболевания [44,45,46].

 

Доклинические исследования, проведённые за последние 20 лет, показали, что каннабиноиды (как натуральные, так и синтетические) могут контролировать нейрохимические изменения в глутаматергической и ГАМК-эргической системах, вызванные снижением уровня дофамина, активируя и/или подавляя рецепторы CB1/2 [34,45,46,47,48]. В этих исследованиях также обсуждается анатомическая и функциональная сложность рецепторов CB1 и распределение эндоканнабиноидов в нескольких областях базальных ганглиев. Более того, доклинические исследования показывают, что агонисты и антагонисты рецепторов CB1, а также препараты, модулирующие метаболизм эндоканнабиноидов, могут быть полезны при лечении этого расстройства [34,45,46,47,48].

 

Как правило, каннабиноиды действуют на двух уровнях функционирования базальных ганглиев: глутаматергическая/дофаминергическая синаптическая нейротрансмиссия и кортикостриарная пластичность, которые играют важную роль в LID [10]. Кроме того, активация ECS может приводить к нейропротекторному эффекту за счёт прямых механизмов, не зависящих от рецепторов [49], активации противовоспалительных каскадов в глиальных клетках посредством CB2-рецепторов [34] и антиглутаматергическому антиэкзотоксическому эффекту [47].

 

На самом деле, в ранних экспериментах на животных было показано, что каннабиноиды влияют на катехоламинергическую и дофаминергическую системы [50,51]. Дофаминергические пути, в том числе полосатое тело, содержат значительное количество рецепторов CB1, анандамида и 2-AG, которые регулируют дофаминергическую передачу посредством механизмов ретроградной обратной связи в пресинаптических глутаматных и ГАМК-ергических нервных окончаниях [52]. В ГАМК-эргической системе было высказано предположение, что, блокируя поглощение ГАМК в латеральной части внутреннего бледного шара (GPi), каннабиноидные агонисты усиливают ГАМК-эргическую передачу в непрямой петле базальных ганглиев. В глутаматергической системе активация CB1R в глутаматных синапсах подавляет возбуждение N-метил-d-аспартатных (NMDA) и AMPA-рецепторов на дофаминовых нейронах, что приводит к подавлению возбуждения. Оба метода могут играть роль в предотвращении дискинезии [53].

 

В первичной таламо-кортикальной выходной области базальных ганглиев, особенно в медиальной части GPi, наблюдается высокая концентрация рецепторов CB-1 [54]. Наличие CB2R на дофаминергических нейронах чёрной субстанции [11] показывает, что ECS оказывает прямое модулирующее воздействие на дофаминергическую передачу [46]. Хотя нигростриарные нейроны не экспрессируют CB1R [55], они регулируются ECS [47,56] через CB1R, которые экспрессируются на ГАМК-эргических, глутаматергических и опиоидергических нейронах [57]. Кроме того, для TRP-каналов, экспрессируемых на дофаминергических нейронах [58,59], было зарегистрировано взаимодействие с различными эндоканнабиноидами.

 

Также было показано, что активация CB1R в среднем мозге увеличивает высвобождение ацетилхолина, тем самым уменьшая локальный холинергический дефицит, наблюдаемый при болезни Паркинсона [60]. Кроме того, взаимодействие каннабиса с серотонинергической системой может влиять на LID; денервация дофаминовых нейронов полосатого тела вызывает смещение преобразования леводопы в дофамин из дофаминовых нейронов в серотониновые, что приводит к нефизиологическому пульсирующему высвобождению дофамина (ложным сигналам) [61].

 

Концентрация каннабиноидных рецепторов в структуре-мишени во многом определяет активирующее действие лиганда с низким сродством к каннабиноидным рецепторам, такого как Δ9-ТГК. Это может объяснять, почему каннабиноидные лиганды обладают таким широким спектром действия, поскольку концентрация каннабиноидных рецепторов сильно различается в разных областях мозга. Более того, относительная чувствительность ГАМК-эргических и глутаматергических нейронов к агонистам CB1-R различается у разных видов [62].

 

Что касается кортикостриарной пластичности, то экспериментальные исследования in vivo при болезни Паркинсона показали, что ECS, по-видимому, влияет на кортикостриарную синаптическую пластичность. Агонисты CB1R уменьшают аномальную дофаминергическую кортикостриарную долговременную потенцирующую активность и способствуют долговременной депрессии в условиях LID, делая глутаматергические синапсы менее чувствительными к будущей стимуляции. Этот антидискинетический эффект устраняется ингибированием CB1R [46].

 

Исследования моделей болезни Паркинсона на животных и тканей пациентов с болезнью Паркинсона выявили повышение активности ECS [63], сверхэкспрессию CBR [64,65], накопление агонистов каннабиноидных рецепторов [66,67] и снижение их распада [68]. В модели на животных хроническая заместительная терапия леводопой устранила эту адаптацию ECS [69].

 

В целом, доклинические исследования показали, что каннабиноиды могут модулировать эндоканнабиноидную систему, влиять на нейрохимические изменения в различных системах и потенциально оказывать нейропротекторное действие при болезни Паркинсона. Эти результаты позволяют предположить, что модуляция эндоканнабиноидной системы может быть многообещающим терапевтическим подходом. Однако важно понимать, что перенос этих доклинических результатов в клиническую практику остаётся неопределённым.