Терапевтический потенциал каннабидиола при нервно-психических и нейродегенеративных расстройствах

Sâmia Joca, Francisco S. Guimarães

The therapeutic potential of cannabidiol in neuropsychiatric and neurodegenerative disorders

Терапевтический потенциал каннабидиола при нервно-психических и нейродегенеративных расстройствах.

Acta Neuropsychiatrica, 2024, том 36 , выпуск 5, стр. 253 – 254

Опубликовано издательством Кембриджского университета от имени Скандинавского колледжа нейропсихофармакологии

DOI: https://doi.org/10.1017/neu.2024.48

АННОТАЦИЯ

В этом специальном выпуске журнала Acta Neuropsychiatrica основное внимание уделяется роли каннабиноидов в психиатрии (Вегенер2024). В этом контексте уместно упомянуть исследования каннабидиола (КБД), важного непсихоактивного компонента Cannabis sativa, который за последнее десятилетие привлёк значительное внимание благодаря своему широкому терапевтическому потенциалу. В отличие от дельта-9-тетрагидроканнабинола, который отвечает за психотомиметические эффекты каннабиса, КБД обладает уникальным фармакологическим профилем, что делает его интересным для лечения нервно-психических и нейродегенеративных расстройств. По мере того, как продукты из конопли становятся всё более популярными, а их использование в медицинских и рекреационных целях становится всё более легальным, необходимость в разделении и понимании преимуществ отдельных компонентов становится как никогда актуальной.

Влияние каннабидиола на процессы памяти: последствия для лечения зависимости

Зависимость часто поддерживается за счёт подкрепления контекстуальных воспоминаний о вознаграждении, когда сигналы окружающей среды тесно связаны с употреблением наркотиков, что приводит к рецидиву. В исследовании, опубликованном в текущем выпуске, изучалось влияние КБД на контекстуальные воспоминания о вознаграждении, вызванные кокаином у самцов и самок мышей, и было обнаружено, что КБД может эффективно ослаблять эти контекстуальные ассоциации. Это открытие имеет значение для лечения зависимости, особенно для предотвращения рецидивов, вызванных сигналами окружающей среды. Исследование показало, что у самцов и самок мышей при введении КБД снижалась тяга к среде, ассоциирующейся с наркотиками, что позволяет предположить, что КБД может ослаблять воспоминания, связанные с наркотиками (Брайнис, Иглесиас, Бедески и Морейра2024). С более широкой точки зрения, другие исследования показали, что эндоканнабиноидная система, модулятором которой является КБД, играет важнейшую роль в консолидации и угасании памяти. Воздействуя на эндоканнабиноидную сигнализацию, КБД может способствовать угасанию вредных воспоминаний, связанных со злоупотреблением психоактивными веществами. У людей это может означать, что КБД может помочь людям с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ, «забыть» или уменьшить влияние факторов, которые приводят к рецидиву. В некоторых источниках также говорится, что КБД может повышать когнитивную гибкость, позволяя людям освободиться от жёстких моделей мышления, которые часто лежат в основе зависимого поведения ( Мечулам и Паркер2013).

Нейропротекция и модуляция заболевания: CBD при нейродегенеративных расстройствах

Нейродегенеративные заболевания с нарушением двигательных функций, такие как болезнь Паркинсона и Альцгеймера, сопровождаются прогрессирующей потерей нейронов, которая часто сопровождается нейровоспалением и окислительным стрессом. При этих заболеваниях не существует эффективных методов лечения, поэтому нейропротекторные свойства КБД являются перспективной областью исследований. На доклинической модели паркинсонизма КБД продемонстрировал не только способность облегчать недвигательные симптомы, но и стимулировать нейрогенез — в частности, созревание новых нейронов в гиппокампе, области мозга, отвечающей за память и обучение. 

Используя двусторонние инъекции нейротоксина 6-гидроксидофамина (6-OH-DA) в компактную часть чёрной субстанции в качестве модели болезни Паркинсона, Де Маттос и его коллеги (2024) показали, что ежедневное лечение КБД в течение 13 дней после повреждения снижает смертность, потерю дофаминовых нейронов в компактной части чёрной субстанции и экспрессию маркеров нейровоспаления в полосатом теле (де Маттос, Бонато, Сплендор, Дель Бе, Милани и де Оливейра 2024). КБД также ослаблял двигательные (локомоторная активность) и недвигательные (дефицит памяти в тесте на распознавание новых объектов и повышенная неподвижность в тесте на принудительное плавание) изменения. Эти эффекты были связаны с усилением нейрогенеза во взрослом гиппокампе.

Эти исследования указывают на потенциал КБД как терапевтического средства при заболеваниях, сопровождающихся воспалением и потерей нейронов. Литературные источники по нейродегенерации подтверждают идею о том, что нейропротекторное действие КБД может быть обусловлено несколькими механизмами. Одним из наиболее примечательных является его способность регулировать окислительный стресс. Активные формы кислорода (АФК) являются характерным признаком нейродегенеративных заболеваний, и было доказано, что КБД снижает выработку АФК и улучшает функцию митохондрий, что крайне важно для здоровья клеток. Снижая окислительное повреждение, КБД может замедлить гибель нейронов, что даёт надежду на лечение таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, при которых окислительный стресс и воспаление являются основными патологическими факторами (Эспозито, Де Филиппис, Маюри, Де Стефано, Карнуччио и Ювоне. 2006).

В другом исследовании, посвящённом изучению двигательных функций, Абиола Каджеро и его коллеги (2024) показали, что многократное введение низкой дозы КБД (5 мг/кг перорально) уменьшило беспорядочные жевательные движения, наблюдаемые у крыс после 21 дня внутрибрюшинных инъекций галоперидола. Однако при ежемесячном введении гораздо более высокой дозы деканоата галоперидола (50 мг/кг внутримышечно) в течение 90 дней наблюдалось меньшее улучшение. Этот результат подтверждает предположение о том, что КБД может помочь предотвратить развитие синдрома Туретта, связанного с повторным приёмом антипсихотических препаратов первого поколения (Каджеро, Сидат, Охаэри, Акинделе и Айна, 2024).

Молекулярные механизмы: понимание модуляции CBD передачи сигналов аденозиновых рецепторов

На молекулярном уровне взаимодействие КБД с различными рецепторными системами необходимо для понимания его разнообразных эффектов. В этом выпуске мы показываем способность КБД модулировать аденозиновые рецепторы A2A. Аденозиновые рецепторы участвуют в различных физиологических процессах, включая регуляцию сна, нейрозащиту и воспаление. В исследовании напрямую изучается влияние КБД на аденозиновые рецепторы A2A (A2AR). С помощью клеток HEK-293T, трансфицированных кДНК, кодирующей человеческий A2AR и белок Gαs, было показано, что КБД не связывается с этими рецепторами ортостерически, а вместо этого негативно влияет на их функцию, снижая сигнальную способность рецептора за счёт ингибирования его взаимодействия с белками Gαs. Эта отрицательная модуляция активности рецепторов A2A позволяет предположить, что КБД может помочь сбалансировать системы нейромедиаторов, особенно при расстройствах, характеризующихся гиперактивностью рецепторов, таких как болезнь Паркинсона (Санчес-Фернандес, Гомеса-Асеро, Сарасола, Аргерих, Шевинье, Джейкобсон, Сируэла, Фернандес-Дуэнос и Асо, 2024). Поскольку рецепторы A2A участвуют в нескольких заболеваниях и физиологических процессах, эти результаты могут помочь объяснить некоторые сложные фармакологические эффекты КБД.

Это открытие особенно актуально для состояний, связанных с нейровоспалением и чрезмерной активацией аденозиновой системы. На животных моделях было показано, что блокирование рецепторов A2A уменьшает нейровоспаление и защищает от нейродегенерации. Способность КБД модулировать активность рецептора A2A, не блокируя его напрямую, предполагает новый механизм уменьшения воспаления и обеспечения нейропротекции с меньшим количеством побочных эффектов, чем у традиционных антагонистов A2A (Пандольфо, Сильвейриньо, душ Сантуш-Родригес, Венанс, Ледент, Такахаси, Кунью и Кёфальви, 2011).

Влияние на психическую коморбидность сахарного диабета (СД)

Изучение психических расстройств, связанных с сахарным диабетом (СД), является важной, но иногда упускаемой из виду проблемой. Основываясь на сообщениях о том, что СД может способствовать развитию посттравматического стрессового расстройства, Чавес и его коллеги (2024) исследовали, может ли КБД препятствовать закреплению страха у самцов крыс, подвергнутых моделированию СД 1-го типа (инъекция стрептозотоцина). Они показали, что однократное введение КБД нарушало закрепление контекстуального страха, и этот эффект сохранялся в течение недели. Этот эффект был связан с уменьшением количества белка Arc, продукта гена, отвечающего за консолидацию памяти, в дорсальном гиппокампе (Чавес, Раймунди, Уолтрик, де Соузу Криппу, Стерн, да Кунья и Зановели, 2024).

Будущие направления и клинические последствия

Клиническое применение КБД остаётся сложной задачей из-за его сложной фармакологии и взаимодействия с несколькими системами. Несмотря на убедительные доклинические данные, для полного понимания дозировки, эффективности и долгосрочной безопасности КБД при лечении этих расстройств необходимы испытания на людях. Тем не менее, как и в случае с другими статьями в этом выпуске Acta Neuropsychiatrica, существуют связи с несколькими многообещающими терапевтическими направлениями для КБД, особенно при лечении нейропсихиатрических расстройств, таких как шизофрения и тревожность, а также нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона и Альцгеймера.

Заключение

Многонаправленное действие КБД — от модуляции памяти и антипсихотических свойств до нейропротекции и передачи сигналов рецепторам — подчёркивает его терапевтическую универсальность. Отсутствие выраженных психотомиметических свойств или склонности к привыканию делает КБД привлекательным кандидатом для клинического применения. Однако интеграция КБД в традиционную медицину требует более тщательных клинических исследований.